Witaj ponownie!
Mail Grupowy pomaga Twojej grupie sprawnie się komunikować, dzielić notatkami, wydarzeniami i opiniami. Dowiedz się więcej »
Przedmioty Wykładowcy Uczelnie

GENETYKA 2


Podgląd

GENETYKA zal 2.doc

Podgląd pliku (pełna wersja wyższej jakości po zalogowaniu):

GENETYKA

Ćwiczenie 5. Zaburzenia genetyczne i diagnostyka prenatalna.

Zakres treści:

I) zaburzenia genetyczne:

–genetycznie uwarunkowana nadwrażliwość na wpływy środowiska zewnętrznego – zespół xeroderma pigmentosum

–znaczenie pojęcia – penetracja genu

–zespoły niestabilności chromosomów (zespół Blooma, anemia Fanconiego, zespół Nijmegen, ataksja teleangiektazja)

–zespół łamliwego chromosomu X, „paradoks Shermana”

II) diagnostyka prenatalna:

–amniocenteza (ocena płci płodu, ocena kariotypu płodu, badanie stężenia enzymów w tkankach płodu, biochemia płynu owodniowego, analiza DNA płodu, zagrożenia związane z amniocentezą)

–biopsja trofoblastu i kordocenteza

–badanie przesiewowe surowicy matki

–wskazania do diagnostyki prenatalnej

–ryzyko związane z poszczególnymi metodami diagnostyki prenatalnej

I) Zaburzenia genetyczne:

1. Skóra pergaminowa (łac. Xeroderma pigmentosum)

  1. Zespół chorób skóry o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym .
  2. Etiopatogeneza:
  1. Istotą choroby jest defekt genów kodujących enzymy odpowiedzialne za naprawę uszkodzeń w DNA spowodowanych przez promieniowanie UV-C.
  2. Defekt enzymu odpowiedzialnego m.in. za naprawę DNA, polimerazy DNA β prowadzi do nieodwracalnych zmian i uszkodzeń DNA w komórkach skóry, gdy wystawione są na działanie promieniowania UV.
  3. Dimery pirymidynowe powstałe wskutek uszkodzenia są wycinane przez egzonukleazy, a powstały ubytek naprawiają polimeraza i ligaza.
  4. W wariancie XP przyczyna choroby jest odmienna: geny odpowiedzialne za naprawę uszkodzeń DNA nie są zmutowane, mutacja znajduje się w genie polimerazy-η, potrzebnej w komórce w momencie osiągnięcia przez nią fazy S podczas replikacji. Ponieważ system naprawy uszkodzeń DNA funkcjonuje nieprawidłowo, mutacje kumulują się. Dochodzi do mutacji w genach supresorowych albo protoonkogenach, dlatego też u pacjentów z XP występuje znacznie zwiększone ryzyko nowotworów skóry.
  1. Istnieje siedem odmian tej choroby oraz jeden wariant skóry pergaminowej – różnią się one przyczyną oraz przebiegiem choroby.
  2. Najcięższą odmianą skóry pergaminowej jest zespół de Sanctis-Cacchione, gdzie zmiany skórne typowe dla XP współistnieją z oligofrenią , niedorozwojem fizycznym, głuchotą i ataksją.
  3. Możliwe jest wykrycie defektu genetycznego warunkującego wystąpienie skóry pergaminowej.
  4. Objawy
  1. Na chorobowe zmiany najbardziej narażona jest twarz.
  2. Pojawiają się piegopodobne plamy, różnego rodzaju odbarwienia i plamy skórne, zaniki skórne
  3. Oparzenia słoneczne, suchość skóry
  4. Przedwczesne starzenie się skóry.
  5. Zgrubiały zrogowaciały naskórek po złuszczeniu się ukazuje cienką, białą i połyskującą skórę.
  6. Bolesność oczu, fotofobia , zapalenie spojówek.
  7. Głuchota, opóźnienie umysłowe, mikrocefalia, spastyczność, hipo - lub arefleksja, pląsawica.
  8. Bardziej narażone na wystąpienie czerniaka złośliwego, różnego rodzaju mięsaków, raka podstawno komórkowego, raka kolczystokomórkowego skóry.
  1. Leczenie :
  1. Nie ma skutecznej metody leczenia skóry pergaminowej. Chorzy na tę chorobę zazwyczaj umierają przed 20 rokiem życia.
  2. Możliwa jest jedynie poprawa jakości życia pacjentów poprzez unikanie światła słonecznego, usuwanie potencjalnych zmian przednowotworowych, chorzy powinni być stale pod opieką lekarza dermatologa.
  3. Chorzy mogą przyjmować doustnie retinoidy, by zapobiegać wystąpieniu nowotworów.

2. Penetracja genu

  1. Częstość pojawiania się cechy warunkowanej przez dany gen w fenotypie osobnika posiadającego ów gen.
  2. Penetracja wyrażana jest jako stosunek liczby osobników posiadających cechę warunkowaną przez dany gen do całkowitej liczby osobników posiadających ten gen.
  3. Penetracja genu może być pełna, gdy dany gen przejawia się fenotypowo u wszystkich osobników posiadających ten wariant genu, bądź niepełna, gdy gen ze względu na środowisko przejawia się, bądź też nie.

3. Zespoły niestabilności chromosomów (zespół Blooma, anemia Fanconiego, zespół Nijmegen, ataksja teleangiektazja)

Zespół Blooma

  1. BS, BLS
  2. Rzadkie zaburzenie dziedziczone w sposób autosomalny recesywny
  3. Charakteryzuje się teleangiektazją, wrażliwością na światło, niedoborem wzrostu (już w okresie prenatalnym), różnych stopniach niedoboru odporności, zwiększoną podatnością nowotworową różnych narządów
  4. Etiopatogeneza:
  1. Mutacja w genie BLM mającym locus na długim ramieniu 15 chromosomu (15q26.1)
  2. Białko BLM kodowane przez ten gen należy do rodziny helikaz DNA i uczestniczy w procesie utrzymania stabilności genomowej.
  3. Główną wadą biochemiczną u osób z zespołem Blooma jest nadprodukcja anionu ponadtlenkowego, który nieefektywnie usuwany może być odpowiedzialny za zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych oraz łamliwość chromosomów.
  1. Objawy:
  1. Mężczyźni z BLS są bezpłodni.
  2. Kobiety mają obniżoną płodność i wcześniej wchodzą w okres menopauzy
  3. Poziom inteligencji jest zazwyczaj w normie
  4. Opóźnienie wzrostu i niska masa urodzeniowa
  5. Niedobór odporności
  6. Niski wzrost
  7. Znacznie słabsze rozwinięcie fizyczne
  8. Teleangiektazje (objaw polegający na obecności poszerzonych drobnych naczyń krwionośnych, tzw. pajączki naczyniowe)
  9. Zmiany barwnikowe w skórze, zwłaszcza po ekspozycji na światło słoneczne, szczególnie na twarzy (zaczerwienienie w kształcie motyla), dłoniach i rękach
  10. Owrzodzenie lub zapalenie kącików ust
  11. Plamy café au lait, z przyległymi odbarwieniami
  12. Brak podskórnej tkanki tłuszczowej przyczynia się do nadania twarzy charakterystycznego „ptasiego” wyglądu (pociągła, wąska twarz z wydatnym nosem)
  13. Hipoplazja policzków i niedorozwój żuchwy
  14. Duże odstające uszy
  15. Długie, nieproporcjonalne kończyny, stopniowo postępujące przykurcze dłoni i stóp
  16. Charakterystyczne, szybkie, „ptasie” ruchy
  17. Obniżony poziom immunoglobuliny A i M
  18. Zakażenia dróg oddechowych i przewodu pokarmowego
  1. Istnieje zwiększone ryzyko (od 150- 300-krotne) wystąpienia choroby nowotworowej
  2. Leczenie:
  1. Nawet wczesne rozpoznanie białaczki, nie zwiększa szansy na sukces terapii leczniczej.
  2. U pacjentów z zespołem Blooma, nie przeprowadzono jeszcze alogenicznego przeszczepu szpiku kostnego

Niedokrwistość Fanconiego

  1. FA
  2. Uwarunkowana genetycznie choroba
  3. Do tej pory zidentyfikowano przynajmniej 13 genów, których mutacje mogą ją wywoływać.
  4. Mutacje w FA-A, FA-C i FA-G są najbardziej powszechne.
  5. Typy:

Gen                              Locus
FANCA                     16q24.3
FANCB                      Xp22.31
FANCC                      9q22.32
FANCD2                    3p25.3
FANCE                      6p21.31
FANCF                      11p14.3
FANCG (XRCC9)     9p13.3
FANCI (KIAA1794) 15q26.1
FANCL (PHF9)         2p16.1
FANCM                     14q21.3
FANCN (PALB2)      16p12.1

  1. Typ B wywołany mutacjami w genie FANCB jest jedyną postacią niedziedziczoną w sposób autosomalny recesywny, a sprzężony z chromosomem X.
  2. Zwiększone ryzyko zachorowania na wtórne nowotwory złośliwe, zwłaszcza ostrą białaczkę mieloblastyczną
  3. Objawy:
  1. Objawia się zazwyczaj przed 12 rż
  2. Wady wrodzone układu kostno-stawowego
  3. Anomalie skórne
  4. Niski wzrost, męczliwość, podatność na infekcje
  5. Częste krwawienia z nosa, łatwe siniaczenie
  6. Nieprawidłowości w budowie dłoni i rąk
  7. Anomalie szkieletowe bioder, kręgosłupa lub żeber
  8. Brak nerek lub podkowiastość
  9. Przebarwienia skóry typu plam cafe au lait
  10. Małogłowie, małoocze
  11. Opóźnienie rozwoju
  1. Rozpoznanie:
  1. Stwierdzenie zwiększonej liczby pęknięć chromosomów w limfocytach krwi obwodowej pod wpływem diepoksybutanu lub mitomycyny C
  1. Leczenie:
  1. Androgeny, które stymulują produkcję erytrocytów, płytek krwi, a czasem także i leukocytów.
  2. Hematopoetyczne czynniki wzrostu
  3. Przeszczep szpiku kostnego

Zespół Nijmegen

  1. NBS
  2. Choroba genetyczna, spowodowana mutacją w genie NBS1 znajdującym się w locus 8q21, dziedziczona autosomalnie recesywnie.
  3. Etiopatogeneza:
  1. Produktem białkowym kodowanym przez gen NBS1 jest nibryna. To białko bierze udział w reperacji uszkodzeń na dsDNA. Zaburzenie naprawy DNA usposabia do spontanicznych złamań chromosomów i zmiany ich struktury. Dochodzi do tego zazwyczaj w chromosomach 7 i 14 pary, występowania takich nowotworów chłoniak, glejak, rdzeniak, mięśniakomięsak opornych na radioterapię. Nowotwory te prowadzą do przedwczesnej śmierci.
  1. Objawy:
  1. Opóźnienie w rozwoju wewnątrzmacicznym, a następnie niskorosłość
  2. Mikrocefalia, pochyłe czoło, mikrognacja, zadarty w górę nos, dysmorficzne małżowiny uszne, wodonercze, niedrożny odbyt
  3. Na skórze występują plamy typu café au lait oraz postępujące z wiekiem bielactwo
  4. Skłonność do zapalenia wyrostka sutkowatego, ucha środkowego, układu oddechowego, przewodu pokarmowego i układu moczowego
  5. Pierwotna niedoczynność jajników
  6. Rozwój psychiczny zasadniczo w normie
  1. Zespół Nijmegen jest przeciwwskazaniem do wszelkich badań i zabiegów z użyciem promieniowania rentgenowskiego, gdyż ekspozycja na najmniejsze nawet dawki promieniowania rentgenowskiego nasila gwałtownie łamliwość chromosomów.

Zespół ataksja-teleangiektazja , zespół AT , zespół Bodera-Sedgwicka , zespół Louis-Bar

  1. Rzadka, uwarunkowana genetycznie choroba związana z mutacją w genie ATM zlokalizowanym na chromosomie 11 w locus q22-23. Gen ten koduje białko kinazy serynowo-treoninowej, należącej do rodziny kinaz 3-fosfatydyloinozytolu, biorące udział w naprawie DNA i regulacji cyklu komórkowego
  2. Objawy:
  1. Ataksja móżdżkowa
  2. Teleangiektazje w obrębie skóry i gałki ocznej
  3. Niedobór immunologiczny, powodujący przewlekłe infekcje zwłaszcza układu oddechowego
  1. Zespół ataksja-teleangiektazja wiąże się także z predyspozycją do zmian nowotworowych zwłaszcza o typie chłoniaka i białaczki.
  2. Choroba zaczyna się we wczesnym dzieciństwie.
  3. Dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny

4. Zespoły łamliwego chromosomu X, „paradoks Shermana”

  1. Choroba będąca skutkiem niezwykłej aberracji genetycznej: zwiększenia liczby identycznych, występujących u każdego człowieka, wielokrotnie powtarzających się sekwencji trójnukleotydowych. Dzieje się to podczas oogenezy, a nie spermatogenezy.
  2. Jest to schorzenie sprzężone z chromosomem X; chorują głównie mężczyźni; mutacja dotyczy genu FMR-1 zlokalizowanego na chromosomie Xq27.3.
  3. Objawy:
  1. Opóźnienie umysłowe
  2. Silne wydłużenie twarzy, wydatna, grubo zarysowana szczęka.
  3. Uszy są duże i odstające.
  4. Znaczne powiększenie jąder
  5. Nadmierna ruchomość w stawach
  6. Wysoko sklepione, „romańskie” podniebienie twarde
  7. Wypadanie płatka zastawki dwudzielnej
  1. Prawdopodobieństwo zachorowania jest uzależnione od pozycji zajmowanej w drzewie genealogicznym: bracia zdrowego mężczyzny-nosiciela są obarczeni 9% ryzykiem, natomiast jego wnuki – aż 40%. To zjawisko nazywane jest paradoksem Shermana. Zmienność liczby powtórzeń sekwencji trójnukleotydowych pomiędzy braćmi mężczyzny z premutacją jest stosunkowo niewielka; większość z nich ma również co najwyżej premutację, a tylko niewielu będzie miało tak wiele powtórzeń, że ujawnią się objawy choroby. Jednak wszyscy synowie jego córki, u której w czasie oogenezy doszło do skokowego pomnożenia nukleotydowych tripletów będą chorzy; podobnie połowa wnuczek, ponieważ losowo jeden z chromosomów X jest u nich inaktywowany. Z kolei u dzieci jego wnucząt objawy chorobowe będą wyrażone jeszcze silniej, ponieważ liczba powtórzeń wzrośnie – co prawda nieznacznie – w czasie kolejnej spermatogenezy, ewentualnie bardzo – w trakcie kolejnej oogenezy.
  2. Dane epidemiologiczno-kliniczne świadczą o tym, że każda następna generacja jest nie tylko zagrożona rosnącym ryzykiem zachorowania, ale i nasilenie objawów u osób chorych wzrasta z pokolenia na pokolenie, np. upośledzenie umysłowe jest cięższe u prawnuków niż u wnuków mężczyzny-nosiciela. Nazwano to antycypacją lub przewidywaniem

II) Diagnostyka prenatalna

Ze względu na obciążenia związane z procedurami diagnostycznymi metody diagnostyki prenatalnej można podzielić na inwazyjne i nieinwazyjne.

Do nieinwazyjnych należą:

- badania ultrasonograficzne wykonywane w pierwszym lub drugim trymestrze ciąży,

- badania biochemiczne markerów produkowanych przez jednostkę płodowo-łożyskową w surowicy matki,

- analiza komórek płodowych krążących w krwiobiegu matki.

Do metod inwazyjnych zalicza się:

- biopsję trofoblastu,

- amniopunkcję,

- kordocentezę.

1. Amniocenteza (ocena płci płodu, ocena kariotypu płodu, badanie stężenia enzymów w tkankach płodu, biochemia płynu owodniowego, analiza DNA płodu, zagrożenia związane z amniocentezą)

  1. Metoda inwazyjnego badania kobiety w ciąży, podczas którego nakłuwa się jamę owodni w ciężarnej macicy i pobiera się próbkę płynu owodniowego w celu przeprowadzenia dalszych badań laboratoryjnych.
  2. Płyn owodniowy zawiera komórki płodu oraz substancje chemiczne przez niego produkowane, dzięki którym badana próbka może dać informacje o nieprawidłowościach i chorobach dziecka.
  3. Wykonuje się amniopunkcję późną (między 15. a 20. tygodniem) i amniopunkcję wczesną (po zakończonym 14. tygodnia).
  4. Wskazania do przeprowadzenia amniocentezy
  1. Wykonuje się w celu zdiagnozowania chorób o podłożu genetycznym dziecka
  2. Złe wyniki badań przesiewowych
  3. Chromosomowe mutacje lub defekt cewki nerwowej u poprzedniego dziecka
  4. Wiek matki (35 lat lub więcej)
  5. Pozytywny wywiad rodzinny w kierunku chorób genetycznych
  1. Badanie pomaga wykryć:
  1. Infekcje płodu
  2. Infekcje macicy
  3. Konflikt serologiczny
  1. Powikłania po badaniu:
  1. Poronienie
  2. Skurcze i krwawienie z pochwy
  3. Zranienie płodu igłą do pobierania płynu owodniowego
  4. Wyciekanie płynu owodniowego
  5. Produkcja przez organizm matki przeciwciał przeciw krwinkom płodu
  6. Transfer infekcji matki do płodu (np. zarażenie dziecka toksoplazmozą lub wirusem HIV)
  1. Przebieg amniocentezy:
  1. Wskazane jest, by tuż przed badaniem wypić dużo płynów, aby pęcherz był pełny.
  2. Przed pobraniem płynu owodniowego przeprowadzane jest badanie USG, którego celem jest dokładne ustalenie ułożenia płodu.
  3. Następnie brzuch kobiety smarowany jest środkiem antyseptycznym.
  4. Płyn pobiera się przy pomocy strzykawki z długą, cienką igłą, którą przebija się skórę i ścianę jamy brzusznej aż do macicy. Samo pobieranie płynu trwa około 2 minut, po czym wyjmuje się igłę.
  5. Po badaniu mogą się pojawić takie dolegliwości, jak skurcze czy niewielkie krwawienie z dróg rodnych.

2. Kordocenteza

  1. Badanie prenatalne inwazyjne, pobieranie krwi płodowej
  2. Przez skórne pobieranie 0,5-1,0ml krwi płodowej z pępowiny pod kontrolą ultrasonograficzną wykonywane od 17. tygodnia ciąży do czasu porodu
  3. Pozwala na pomiar parametrów laboratoryjnych krwi płodu, np. badanie gazometryczne, którego wynik świadczy o stopniu natlenienia płodu
  4. Wskazania do wykonania kordocentezy:
  1. Hipotrofia płodu – czyli ograniczenie wzrostu wewnątrzmacicznego płodu
  2. Transfuzje dopłodowe- w ciężkim konflikcie serologicznym, kiedy matka produkuje przeciwciała niszczące krwinki płodu może dojść do sytuacji, że erytrocytów jest zbyt mało, by zapewnić odpowiedni poziom natlenienia organizmu dziecka - dochodzi do ciężkiego niedotlenienia, które może doprowadzić do obumarcia płodu; w takiej sytuacji jedynym ratunkiem dla płodu jest podanie mu krwi, można to zrobić podczas kordocentezy
  3. Diagnostyka genetyczna - pobranie krwi płodu pozwala na wyizolowanie DNA płodu, które można zbadać pod kątem występowania nieprawidłowości genetycznych
  1. Sposób wykonywania kordocentezy:
  1. Polega na nakłuciu sznura pępowinowego płodu przez powłoki matki i pobraniu krwi płodu do badań
  2. Przed rozpoczęciem kordocentezy wykonuje się badanie USG, które pozwala ustalić wielkość i ułożenie płodu, a także wskazać lokalizację łożyska.
  3. Sam zabieg również wykonuje się pod kontrolą USG.
  4. Polega on na odkażeniu skóry brzucha i wprowadzenia pod obserwacją na ekranie USG igły do macicy.
  1. Powikłania:
  1. Przypadkowe uszkodzenie płodu
  2. Krwawienia pępowiny z miejsca nakłucia
  3. Wprowadzenie do jamy macicy patogenów, mogących doprowadzić do rozwoju infekcji wewnątrzmacicznej

3. Biopsja trofoblastu (kosmówki) CVS

  1. Polega na pobraniu fragmentu kosmówki pod kontrolą USG; badanie inwazyjne
  2. Możliwe jest pobieranie kosmówki 10-20 mg drogą przez brzuszną (przez nakłucie igłą powłok brzusznych) lub przez pochwową (przez szyjkowa).
  3. Badanie kosmówki można wykonać  już między 9 a 12 tygodniem ciąży.
  4. Wczesne wykrycie wad płodu

4. Badanie przesiewowe surowicy krwi

  1. Badanie nieinwacyjne
  2. Podstawowym badaniem surowicy krwi kobiety ciężarnej jest tzw. test potrójny. Badanie to wykonywane jest pomiędzy 14. a 21. tyg. ciąży i polega na jednoczasowym oznaczeniu stężeń 3 parametrów:
  1. a-fetoproteiny AFP - białko osoczowe wytwarzane przez płód we wczesnej ciąży; z biegiem czasu zastępowane przez albuminy; badane we krwi płodowej, płynie owodniowym lub surowicy matki (MSAFP)
  2. gonadotropiny kosmówkowej (hCG) – produkowana przez łożysko, obniża się w 10-20 tygodniu ciąży
  3. niezwiązanego, niekoniugowanego estriolu (uE3) – w surowicy matki zwiększa się podczas trwania ciąży
  1. Ich stężenia w ciąży fizjologicznej ulegają charakterystycznym zmianom w kolejnych tygodniach ciąży.
  2. W badaniu przesiewowym surowicy krwi matki można również ocenić:
  1. PAPP-A – osoczowe białko ciążowe A
  2. NT – pogrubienie przezierności karkowej
  3. f-BhCG lub freeBhCG – wolna podjednostka B gonadotropiny kosmówkowej
  4. NF – fałd karkowy – stopień obrzęku tkanki podskórnej w okolicy karku
  5. Inhibina – peptyd będący inhibitorem syntezy i wydzielania FSH (hormon folikulotropowy – wydzielany w przednim płacie przysadki mózgowej, odpowiedzialny za dojrzewanie pęcherzyków Graffa i produkcję estrogenów)
  6. Fetoskopia – badanie inwazyjne, polegające na wziernikowaniu jamy owodni za pomocą specjalnego systemu optycznego wprowadzonego przez powłoki brzuszne matki po małym nacięciu skóry, w celu terapeutycznym, do pobrania próbek skóry, mięśni, wątroby, krwi płodu.

5. Badanie ultrasonograficzne

  1. Badanie nieinwazyjne
  2. W I trymestrze pozwalają na dokładne określenie wieku ciążowego, płci i żywotności płodu oraz patologii trofoblastu, kosmówki
  3. W II trymestrze ultrasonografia służy głównie diagnostyce wad rozwojowych i badaniu wielkości płodu.
  4. W III trymestrze ultrasonografia pozwala ocenić postęp wzrastania oraz wielkość i położenie płodu, co ma istotne znaczenie dla przebiegu porodu.

6. Badanie dopplerowskie

  1. Badanie nieinwazyjne
  2. Ocenia pracę serca płodu; przepływu krwi w układzie krążenia pępowinowego i łożyskowego
  3. Prawidłowo powinien występować wysoki przepływ i niski opór
  4. Nieprawidłowości mogą występować przy dystrofii wewnątrzmacicznej

7. Wskazanie do diagnostyki prenatalnej

  1. Wiek matki powyżej 35 rż
  2. Wcześniej martwe płody
  3. Translokacja zrównoważona, aberracje chromosomowe u rodziców
  4. Nieprawidłowe USG płodu wskazujące na aberracje chromosomowe
  5. Niskie stężenie a-fetoproteiny w surowicy matki

Ćwiczenie 6. Dziedziczenie: choroby jednogenowe, choroby wieloczynnikowe

Zakres treści:

–zasady dziedziczenia – prawa Mendla

–zasady dziedziczenia autosomalnego recesywnego i dominującego

–zasady dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X recesywnego i sprzężonego z chromosomem X dominującego

–dziedziczenie mitochondrialne i wieloczynnikowe

–choroby dziedziczone autosomalnie, jednogenowo, recesywnie: mukowiscydoza, fenyloketonuria, galaktozemia, anemia sierpowata – diagnostyka i możliwość terapii

–choroby dziedziczone autosomalnie, jednogenowo, dominująco:

>ekspresja w wielu typach komórek – choroba von Recklinghausena

>ekspresja  w pewnym okresie życia – choroba Huntingtona

–choroby dziedziczone w sprzężeniu z chromosomem X, jednogenowo, recesywnie: miodystrofia Duchenn'a oraz Backer'a, hemofilie

–choroba dziedziczona w sprzężeniu z chromosomem X, jednogenowo, dominująco – zespół Bloch'a-Sulzberger'a

–choroba Alzheimera jako przykład dziedziczenia wieloczynnikowego

1. Zasady dziedziczenia- prawa Mendla

I Prawo Mendla- czystości gamet

Do każdej gamety dostaje się jeden allel z danej pary. Wynika z tego, że każda komórka płciowa musi zawierać po jednym genie z każdej pary alleli.

II Prawo Mendla- niezależnego dziedziczenia cech- niezależnej segregacji cech

Geny należące do jednej pary alleli są dziedziczone niezależnie od genów należących do drugiej pary alleli.

Poszczególne geny dziedziczą się niezależnie od siebie i tworzą w gametach wszystkie możliwe kombinacje z jednakowym prawdopodobieństwem. W ten sposób w potomstwie ujawni się cała mozaika cech w określonym stosunku liczbowym. W drugim pokoleniu potomnym obserwuje się rozszczepienie fenotypów w stosunku 9:3:3:1

II Prawo Mendla jest słuszne tylko dla genów leżących na różnych chromosomach.

2. Zasady dziedziczenia autosomalnego recesywnego i dominującego

Dziedziczenie autosomalne recesywne (allele aa)

  1. Cecha dziedziczona jest w sprzężeniu z chromosomami innymi niż chromosomy płci i ujawnia się tylko w układzie homozygotycznym, co oznacza, że obydwa allele genu muszą kodować daną cechę
  2. Zmutowany allel recesywny nie ujawnia się w obecności prawidłowego allela dominującego
  3. Cecha ujawnia się u osób obojga płci
  4. Ryzyko urodzenia chorego dziecka jest duże- 25%
  5. W ten sposób dziedziczone są: albinizm, alkaptonuria, anemia sierpowata, fenyloketonuria, galaktozemia,  mukowiscydoza, skóra pergaminowa
  6. Choroba lub cecha autosomalna recesywna to tak, która:
  1. Jeśli występuje u więcej niż jednego członka rodziny, zwykle dotyczy to rodzeństwa probanda, a nie rodziców, potomstwa lub innych krewnych (nie dotyczy to sytuacji, gdy jedno z rodziców jest heterozygotą a drugie homozygotą pod względem patologicznego genu)
  2. W niektórych wypadkach rodzice mogą być ze sobą spokrewnieni (zwłaszcza, jeśli dotyczy to rzadkiej w populacji choroby)
  3. W większości przypadków mężczyźni i kobiety mają jednakowe szanse na bycie chorymi.
  1. Przykłady: miotonia wrodzona Beckera, ataksja Friedreicha (najczęstsza postać dziedzicznych ataksji), choroba Wilsona itp.

Dziedziczenie autosomalne dominujące (allele AA, Aa)

  1. Cecha dziedziczona jest w sprzężeniu z chromosomami innymi niż chromosomy płci i ujawnia się zarówno w układzie heterozygotycznym, jak i homozygotycznym
  2. Allel dominujący warunkuje fenotyp
  3. Stan homozygotności dla genu dominującego jest letalny
  4. Prawdopodobieństwo przekazania nieprawidłowego genu potomstwu wynosi ok. 50%
  5. W ten sposób dziedziczone są: pląsawica Huntingtona, choroba von Recklinghausena, zespół Marfana
  6. Choroba lub cecha autosomalna dominująca to taka, która w dużym stopniu lub w pełni ulega ekspresji u heterozygot.
  7. Fenotyp pojawia się w każdym pokoleniu, a każda chora osoba ma chorego rodzica, za wyjątkiem sytuacji, gdy:
  1. Choroba jest wynikiem nowej mutacji (mutacji de novo)
  2. Gen zmutowany nie uległ ekspresji lub tylko nieznaczna ekspresja genu była przyczyną niezbyt nasilonego fenotypu.
  1. Fenotypowo prawidłowi członkowie rodziny nie przekazują choroby swojemu potomstwu (poza sytuacjami braku penetracji genu lub tak nieznacznej, że niezauważalnej ekspresji genu)
  2. Kobiety i mężczyźni mają jednakowe szanse na przekazanie choroby dzieciom każdej płci.

3. Zasady dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X recesywnego

  1. Geny dziedziczone w ten sposób zlokalizowane są na chromosomie X (XbXb, XbYb)
  2. Fenotyp zawsze ujawnia się u mężczyzn (hemizygota), a u kobiet w układzie homozygotycznym
  3. Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X
  1. Mężczyźni chorują znacznie częściej niż kobiety
  2. Zmutowany gen przekazywany jest przez chorego ojca na wszystkie jego córki (stają się one nosicielkami). Każdy z synów tych córek ma 50% szans na jego odziedziczenie (i zachorowanie).
  3. Gen nigdy nie jest dziedziczony bezpośrednio z ojca na syna, a tylko z chorego mężczyzny na jego córki.
  4. Gen może być dziedziczony przez szereg nosicielek; jeśli tak się dzieje wówczas chorzy mężczyźni spokrewnieni są w linii żeńskiej.
  5. Heterozygotyczne kobiety są zwykle niedotknięte chorobą, lecz u niektórych choroba może ulegać ekspresji w niewielkim stopniu.
  1. Istnieją choroby dziedziczone jako cechy dominujące sprzężone z X, np.: dystrofia mięśniowa Duchenne’a, Beckera;

4. Zasady dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X dominującego

  1. Geny dziedziczone w ten sposób zlokalizowane są na chromosomie X (XBXB; XBXb; XBY0)
  2. Mężczyźni i kobiety nosiciele zmutowanego genu wykazują objawy choroby
  3. Chorzy mężczyźni są hemizygotami, a chore kobiety mają prawidłowy allel
  4. Choroby dominujące są rzadziej spotykane niż recesywne (za wyjątkiem zespołu kruchego X)

5. Dziedziczenie mitochondrialne

  1. Dziedziczenie informacji genetycznej zawartej w genomie mitochondrialnym ( mtDNA ).
  2. Dziedziczenie to nie odbywa się zgodnie z prawami Mendla .
  3. Cechy dziedziczone są niemal wyłącznie w linii matczynej (żeńskiej), ponieważ wszystkie lub niemal wszystkie pochodzą z oocytu . Geny mitochondrialne są przekazywane przez matkę potomstwu obu płci.
  4. Przed podziałem komórki mitochondria „rozmnażają się” przez podział, replikując uprzednio swój wewnętrzny genom. Podczas podziału komórki mitochondria rozdzielane są losowo do potomnych komórek. Różne mitochondria w tej samej komórce mogą zawierać różniące się od siebie cząsteczki mtDNA, nawet w pojedynczym mitochondrium nie wszystkie cząsteczki są jednakowe ( heteroplazmia ).
  5. Brak dziedziczenia choroby przez dzieci chorych mężczyzn. Nie są też one nosicielami choroby.
  6. Obie płcie w równym stopniu chore
  7. Kobiety mogą być bezobjawowymi nosicielami. Potencjalnie dotyczy to zdrowych córek chorych kobiet.
  8. Przykłady chorób dziedziczonych mitochondrialnie - zanik n. wzrokowego Lebera (LOHN), encefalomiopatie.

6. Dziedziczenie wieloczynnikowe

  1. Cecha uwarunkowana wieloczynnikowo to taka, która powstaje w efekcie współoddziaływania wielu czynników genetycznych i niegenetycznych.
  2. Genetyczna predyspozycja dziedziczona jest od obojga rodziców
  3. Geny i czynniki środowiskowe, które wpływają na ukształtowanie danej cechy mogą być różne u różnych osób
  4. Większość różnic fenotypowych pomiędzy ludźmi jest efektem dziedziczenia wieloczynnikowego
  5. Choroby wieloczynnikowe
  1. Choroby definiowane w odniesieniu do cech ilościowych
  2. Choroby definiowane w odniesieniu do stanu prawidłowego jakościowo
  1. Modele dziedziczenia chorób uwarunkowanych wieloczynnikowo
  1. Model progowy - wszystkie osobnicze, genetyczne i niegenetyczne czynniki predysponujące decydują o podatności danej osoby na chorobę. Jeśli podatność danej osoby przekroczy pewien próg, wówczas dana osoba będzie chora.
  2. Model mieszany – istnieje jeden główny gen (dziedziczony mendelowsko), działający na tle innych uwarunkowań
  3. Model oligogenowy – mała liczba współdziałających genów
  1. W powstawaniu chorób uwarunkowanych wieloczynnikowo biorą udział czynniki genetyczne jak też czynniki środowiskowe (w chorobach uwarunkowanych wielogenowo tylko czynniki genetyczne)
  2. Zasady dziedziczenia wieloczynnikowego:
  1. Choroba ma wyraźnie rodzinny charakter, lecz w pojedynczej rodzinie nie można ustalić wzorca dziedziczenia
  2. Ryzyko dla krewnych I stopnia jest w przybliżeniu równe pierwiastkowi kwadratowemu z ryzyka populacyjnego
  3. Ryzyko dla krewnych drugie stopnia jest dużo niższe niż dla krewnych I stopnia, lecz dla dalszych członków rodziny nie spada już tak znacznie
  4. Ryzyko rośnie wraz ze wzrostem liczby chorych członków rodziny i wraz ze wzrostem nasilenia fenotypu (ciężkością choroby)


7. Choroby dziedziczone autosomalnie, jednogenowo, recesywnie: mukowiscydoza, fenyloketonuria, galaktozemia, anemia sierpowata – diagnostyka i możliwość terapii

MUKOWISCYDOZA

  1. Skutki mutacji:
  1. Uszkodzenie białka CFTR regulującego działanie kanału chlorkowatego w błonie komórkowej (znanych jest ponad 500 typów tej mutacji)
  2. Mutacja w genie, którego produkt związany jest z transportem jonów chlorkowych, w efekcie zmiany w śluzie w płucach, częste zakażenia, bywają zaburzenia w działaniu trzustki
  3. Powodowana mutacją genu CFTR, której wynikiem jest wadliwy transport jonów w gruczołach endokrynnych
  4. Gen CFTR umiejscowiony jest na długim ramieniu chromosomu 7 . Znanych jest ponad 1500 mutacji odpowiedzialnych za chorobę. Są to mutacje najczęściej punktowe , typu missens albo o charakterze małych insercji, mniej często mutacje typu nonsens i na złączach intron-ekson.
  1. Choroba recesywna autosomalna
  2. Mukowiscydoza objawia się tym, że organizm chorego produkuje nadmiernie lepki śluz, który powoduje zaburzenia we wszystkich narządach posiadających gruczoły śluzowe (m.in. płucach, układzie pokarmowym i rozrodczym).
  3. Objawy:
  1. Zakłócenie wydzielania płynów w organizmie
  2. Nawracające infekcje płuc
  3. Niewydolność wielu narządów
  4. Chory rzadko dożywa 25 lat (niewydolność oddechowa)
  5. W płucach zaburzenia transportu Na i Cl powodują powstawanie gęstego, trudnego do wydalenia śluzu, a w rezultacie przewlekłą kolonizację bakteryjną i nawracające infekcje
  6. Przewlekłe zapalenie zaburza funkcję płuc, prowadząc ostatecznie do niewydolności oddechowej
  7. Obecność gęstej wydzieliny w trzustce prowadzi do retencji enzymów trzustkowych, uszkodzenia trzustki i stolców tłuszczowych
  8. Przewlekły i napadowy kaszel
  9. Nawracające zapalenie płuc i/lub oskrzeli
  10. Niedrożność smółkowa jelit
  11. Przedłużająca się żółtaczka noworodków
  12. Cuchnące, tłuszczowe, obfite stolce
  13. Słabe przyrosty masy i wzrostu ciała
  14. "Słony pot"
  15. Palce pałeczkowate
  16. Niedobór masy ciała i wzrostu
  1. Rozpoznanie:
  1. Dodatni test badający stężenie chlorków w pocie
  2. Analiza DNA
  3. Posiew plwociny i antybiogram
  4. Gazometria: hipoksemia, zasadowica metaboliczna
  1. Leczenie antybiotykami i usuwanie śluzu zatykającego drogi oddechowe.

FENYLOKETONURIA

  1. PKU
  2. Skutki mutacji:
  1. Niedobór lub brak enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej w wątrobie, co uniemożliwia przekształcanie fenyloalaniny w tyrozynę
  2. Występuje nagromadzenie się fenyloalaniny w organizmie, czyli hiperfenyloalaninemia
  1. Choroba autosomalna, jednogenowa i recesywna
  2. Objawy kliniczne:
  1. Nieprawidłowy rozwój umysłowy dziecka; niedowłady, drgawki
  2. Niedobór melaniny (powstającej z tyrozyny) – jasny kolor oczu, włosów i skóry
  3. „Mysi” zapach potu i moczu
  4. Uszkodzenie układu nerwowego – upośledzenie umysłowe u dzieci
  1. Łatwe wykrywanie u noworodków. Wykonuje się u nich badanie przesiewowe, polegające na oznaczeniu ilości fenyloalaniny w suchej kropli krwi. Krew pobiera się na bibułę z pięty noworodka, po czym wysuszone krążki bada się metodą mikrobiologicznego testu zahamowania Guthriego, pozwalającego na półilościowe oznaczenie stężenia fenyloalaniny we krwi. Wyniki badania przedstawiają się następująco: stężenie fenyloalaniny poniżej 2,8 mg na 100 ml krwi jest normą; powyżej nie.
  2. Ponieważ poziom fenyloalaniny we krwi noworodka znacząco wzrasta między 6. a 12. godziną po urodzeniu, krew może zostać pobrana najwcześniej po 24 godzinach. W Polsce dokonujemy tego najczęściej w trzeciej lub czwartej dobie życia dziecka.
  3. Badania diagnostyczne fenyloketonurii opierają się na wykrywaniu w surowicy krwi lub w osoczu wysokich ilości fenyloalaniny, a głównie kwasu fenylopirogronowego, który daje barwne reakcje z FeCl3.
  4. Badanie moczu. Jego analiza polega ona na dodaniu do moczu 4-5-tygodniowego dziecka kilku kropli FeCl3, co powoduje pojawienie się intensywnego zabarwienia, od ciemnoniebieskiego do zielonooliwkowego
  5. Utrzymywanie diety z małą zawartością fenyloalaniny - Mężczyźni muszą przestrzegać jej do ok. 18 roku życia (czyli do momentu, gdy układ nerwowy osiągnie pełen stopień rozwoju). Kobiety pozostają na diecie do końca okresu prokreacji. Jest to związane z występowaniem tzw. fenyloketonurii matczynej.

GALAKTOZEMIA

  1. Skutki mutacji:
  1. Defekt enzymu przekształcającego galaktozę (zawartą w mleku) w glukozę
  2. Gromadzi się galaktozo-1-fosforan
  1. Choroba recesywna autosomalna
  2. Objawy:
  1. U dzieci karmionych mlekiem – uszkodzenie nerek, wątroby
  2. Zmiany w układzie nerwowym
  3. Często zaburzenia funkcji jajników
  4. Zaćma
  1. Dieta wolna od laktozy (produktów mlecznych) wdrożona najpóźniej miesiąc po urodzeniu

ANIEMIA SIERPOWATA

  1. Niedokrwistość sierpowato krwinkowa
  2. Należy do chorób hemoglobinopatycznych
  1. Hemoglobinopatie - to grupa schorzeń spowodowanych przez dziedziczenie nieprawidłowości w budowie hemoglobiny
  1. Każda cząsteczka hemoglobiny zawiera dwa łańcuchy polipeptydowe α-globiny i dwa łańcuchy β-globiny związane w małą cząsteczkę nazywaną hemem
  2. Skutki mutacji:
  1. Powstawanie zmutowanej, trudno rozpuszczalnej hemoglobiny (zawierającej zamiast glutaminianu walinę), co prowadzi do zmiany kształtu erytrocytów z dyskowatego na sierpowaty
  2. Mutacja w genie kodującym jeden z łańcuchów hemoglobiny (globinę B)
  3. Choroba uwarunkowana autosomalnie recesywnie , spowodowana mutacją punktową w miejscu 6 aminokwasu polipeptydu β-globiny, w wyniku czego zamiast kwasu glutaminowego jest walina
  4. Przyczyną tej choroby są mutacje punktowe (zmiany sensu) w obydwu genach kodujących β-globinę (jeden z łańcuchów polipeptydowych hemoglobiny), zlokalizowanych w ramionach krótkich chromosomu 11 (loc 11p1,2). Zmiana sensu powoduje wstawienie do łańcucha aminokwasu waliny zamiast kwasu glutaminowego.
  1. Hemoglobina z tak zmienioną strukturą określana jest jako hemoglobina S (HbS).
  2. Hemoglobina z normalną strukturą występuje jako hemoglobina A (HbA).
  3. Dziedziczy się w 1 na 4 przypadki, kiedy oboje z rodziców mają zmutowany gen odpowiedzialny za chorobę. W przypadku, gdy tylko jeden z rodziców posiada taki gen, dziecko będzie tylko nosicielem.
  4. Objawy:
  1. Krótki czas życia erytrocytów, skutkiem anemia i łatwa męczliwość
  2. Zlepianie się krwinek, w efekcie zaburzenia krążenia, powstawanie zakrzepów w naczyniach
  3. Powiększenie śledziony
  4. Nieprawidłowe krwinki są szybko usuwane przez śledzionę, co powoduje poważną anemię.
  5. Komórki sierpowate wykazują tendencję do zalegania w małych naczyniach krwionośnych, blokując je i pozbawiając tkanki dostarczanego tlenu (niedotlenienie). Hemoglobina S ma niższe powinowactwo do tlenu.
  6. Zmęczenie
  7. Bóle bez widocznej przyczyny
  8. Zapalenie stawów w palcach u nóg i rąk
  9. Częste infekcje bakteryjne
  10. Wrzody na nogach
  11. Uszkodzenie płuc, serca, oczu
  12. Martwica kości
  1. Diagnostyka:
  1. Wykrywanie nosicielstwa zmutowanego genu jest możliwe na podstawie badań hematologicznych (elektroforeza hemoglobiny, próba na zjawisko sierpowatości – Sickledex Test).
  2. Prostym testem wykrywającym sierpowatość krwinek jest test Emmela . Kroplę krwi mieszamy z 0,8% roztworem NaCl i umieszczamy je między dwoma szkiełkami, których brzegi zabezpieczamy parafiną. Po upływie 48 godzin na skutek obniżonego ciśnienia parcjalnego tlenu (metabolizm krwinek) erytrocyty zawierające przewagę HbS zmieniają kształt na sierpowaty.
  3. Diagnostyka prenatalna jest możliwa w pierwszym trymestrze ciąży na podstawie wyników analizy DNA, w drugim trymestrze – na podstawie badań hematologicznych
  1. Heterozygoty – choroba przebiega łagodnie, a daje odporność na malarię (zarodziec malarii nie może atakować krwinek sierpowatych)
  2. Homozygoty – wczesna śmierć

8. Choroby dziedziczone autosomalnie, jednogenowo, dominująco:

>ekspresja w wielu typach komórek – choroba von Recklinghausena

>ekspresja w pewnym okresie życia – choroba Huntingtona

CHOROBA VON RECKLINGHAUSENA

  1. Nerwiakowłókniakowatość typu 1, neurofibromatoza typu 1, choroba von Recklinghausena, NF1
  2. Choroba genetyczna o dziedziczeniu autosomalnym dominującym.
  3. Należy do grupy fakomatoz (zaburzenia rozwojowe w tkankach pochodzących z trzech listków zarodkowych, które ujawniają się zmianami w obrębie skóry, układu nerwowego i naczyniowego oraz współwystępującymi wadami narządów wewnętrznych).
  4. Nerwiakowłókniakowatość typu 1 spowodowana jest mutacją w genie NF1 kodującym neurofibrominę 1.
  5. Choroba spowodowana jest odziedziczoną mutacją genu supresorowego NF1 w locus 17q11.2 kodującego białko neurofibrominę 1.
  6. Ponieważ gen NF1 ma duże rozmiary (ponad 350 tys. par zasad), to w ok. połowie przypadków schorzenie jest wynikiem nowej mutacji i nie ma charakteru rodzinnego. Wskutek spontanicznej mutacji drugiego allela genu NF1 i tzw. utraty heterozygotyczności rozwijają się charakterystyczne dla choroby guzy nowotworowe i hamartomatyczne (zmiany nienowotworowe).
  7. Objawy:
  1. Zmiany skórne, oczne,
  2. Plamy café au lait, czyli barwy kawy z mlekiem, rozmieszczone są na całym ciele
  3. Piegowate nakrapiania średnicy 2–3 mm i przebarwienia skórne w okolicach pachowych i pachwinowych (objaw Crowe'a), pojawiają się najczęściej w okresie dojrzewania;
  4. Guzki podskórne będące histologicznie nerwiakowłókniakami
  5. Guzki Lischa - ciemnożółte lub brązowawe hamartomatyczne guzki tęczówki
  6. Guzy wewnątrzczaszkowe i inne nowotwory o lokalizacji pozaczaszkowej
  7. Zmiany kostne
  8. Makrocefalia
  9. Upośledzenie umysłowe, deficyty psychospołeczne, nadpobudliwość
  10. Padaczka
  1. Ze względu na dużą zmienność objawów klinicznych nierzadko rozpoznanie choroby jest opóźnione w przypadkach o łagodnej ekspresji.
  2. Choroba ta jest nieuleczalna.

CHOROBA HUNTINGTONA

  1. Pląsawica
  2. Skutki mutacji:
  1. Zmienna ilość powtórzeń sekwencji CAG w końcu genu kodującego białko huntingtynę i zmiana właściwości białka
  2. Mutacja w genie białka występującego w mózgu
  3. Choroba powstaje na skutek mutacji w genie HD. Gen ten koduje białko „huntingtynę”, które leży na chromosomie 4.
  4. Mutacja polega na ekspansji trójki nukleotydowej CAG (glutamina) à w sekwencji huntingtyny pojawia się długi ciąg glutamin.
  5. Gdy trójka CAG powtórzona zostaje więcej niż 35 razy, mutacja staje się niestabilna i przy dalszych podziałach komórkowych ilość powtórzeń się zwiększa.
  6. Antycypacja – w kolejnych pokoleniach ciąg glutamin jest coraz dłuższy i powoduje to, że objawy choroby pojawiają się wcześniej i są silniejsze.
  7. W chorobie tej ekspansja trójnukleotydów jest znacząco większa przy przekazaniu mutacji od ojca.
  8. Nieprawidłowe białko gromadzi się w komórkach nerwowych i powoduje ich śmierć.
  1. Choroba dziedziczona jest autosomalnie dominująco à statystycznie połowa potomstwa chorego na pląsawicę odziedziczy zmutowany allel, który powoduje chorobę.
  2. Objawy:
  1. Zaburzenia neurologiczne (m.in. ruchy przypadkowe, niekontrolowane) pojawiają się ok. 35-50 rż
  2. Zaburzenia ruchu
  3. Postępujące otępienie
  4. Mimowolne ruchy różnych części ciała (ruchy pląsawicze)
  5. Drżenie rąk i nóg
  6. Zwiotczenie mięśni
  7. Zaburzenia pamięci
  8. Otępienie i depresja
  9. Zaburzenia osobowości
  10. Zaburzenia umysłowe
  11. Problemy z mówieniem
  12. Problemy z połykaniem
  13. Problemy z codziennymi czynnościami
  14. W badaniu obrazowym stwierdza się poszerzenie układu komorowego mózgowia, z charakterystycznym obrazem komór bocznych – kształt „skrzydeł motyla”.
  1. Diagnostyka:
  1. Na podstawie objawów klinicznych
  2. Badania obrazowe jak tomografia komputerowa czy rezonans magnetyczny.
  3. Badania genetyczne
  1. Brak skutecznej metody leczenia; od momentu rozpoznania chorzy żyją średnio 16 lat

9. Choroby dziedziczone w sprzężeniu z chromosomem X, jednogenowo, recesywnie: miodystrofia Duchenn'a oraz Backer'a, hemofilie

MIODYSTROFIA DUCHENN’A

  1. Choroba genetyczna powodująca postępującą i nieodwracalną dystrofię (zanik) mięśni
  2. Choroba uwarunkowana jest uszkodzeniem w allelu recesywnym położonym na chromosomie X (prążek Xp21).
  3. Są to różne mutacje genu DMD kodującego białko dystrofinę. U chorych zazwyczaj stwierdza się:
  1. Delecje jednego lub więcej egzonu (60%),
  2. Duplikacje (5-10%)
  3. Mutacje punktowe (30-35%)
  1. Dystrofina wraz z kompleksem innych białek łączy włókna aktynowe z błoną komórkową, a także bierze udział w przekazywaniu sygnałów w komórkach. Jej brak powoduje uszkodzenia błony komórkowej i nekrozę komórek mięśniowych. W miejsce ubytków tkanki mięśniowej pojawia się tkanka łączna i tłuszczowa.
  2. Ze względu na sposób dziedziczenia zapadają na nią niemal wyłącznie chłopcy
  3. W 2/3 przypadków DMD jest skutkiem mutacji przekazywanej synowi przez matkę, która jest nosicielką defektywnego genu
  4. W 1/3 przypadków choroba wywołana jest nowo powstałą mutacją
  5. Objawy:
  1. Do 2 rż – zwykle bezobjawowo, prawidłowy rozwój ruchowy
  2. Pierwsze (wczesne) symptomy w 2-3rż:
  1. Gorsza sprawność biegania i skakania
  2. Manewr Gowersa (stopniowe wstawanie z podłogi ze wspinaniem się po własnym ciele)
  3. Przerost mięśni łydek (w miejscu dawnej tkanki gromadzi się tłuszcz, tworząc tzw. rzekome przerosty mięśni
  4. Niewielkie przykurcze w ścięgnach Achillesa – chód na palcach
  5. Pogłębienie lordozy lędźwiowej, odchylenie ramion i łopatek do tyłu
  1. Ok. 5-8 rż pogorszenie sprawności i siły mięśniowej:
  1. Problemy z wchodzeniem po schodach
  2. Korzystanie z poręczy
  3. Zaburzenia równowagi związane z utratą kontroli nad mięśniami stabilizującymi chód – częste upadki
  4. Pogłębienie się deformacji kostnych i przykurczów ścięgien
  5. Symetryczny zanik mięśni dosiebnych (tułów, mięśnie obręczy barkowej i miednicznej)
  6. Chód kaczkowaty
  1. Ok. 8-10 rż dzieci przestają podnosić się z podłogi i chodzić po schodach. Trudności z samodzielnym poruszaniem się. Dalsza progresja zmian kostnych i zaników mięśni
  2. Średnio w 12 rż zaczynają korzystać z wózka inwalidzkiego
  3. Lekkie upośledzenie umysłowe
  4. Cechy dysmorficzne
  1. Powikłania:
  1. Skoliozy
  2. Deformacje i przykurcze stawowe
  3. Stopa końsko – szpotawa
  4. Bóle pleców i kończyn
  5. Zaburzenia oddechowe w wyniku deformacji klatki piersiowej
  6. Kardiomiopatia
  7. Zaburzenia krążeniowo - oddechowe

MIODYSTROFIA BACKER’A

  1. Łagodna postacią dystrofii mięśniowej typu Duchenne’a
  2. Przyczyną choroby jest mutacja genu DMD (dystrofina) obecnego na chromosomie płciowym X
  3. Dziedziczona jest w sposób recesywny sprzężony z płcią (mutacje dziedziczy się od matki, która przekazuje ją dziecku (synowi) wraz z chromosomem X)
  4. Zapadają na nią tylko chłopcy
  5. Objawy:
  1. Zaczynają się w wieku 5-15 lat
  2. Wyraźny przerost mięśni łydek,
  3. Bóle mięśni
  4. Kłopoty z bieganiem oraz chodzeniem po schodach
  5. Osłabienie mięśni występuje później i jest mniej nasilone niż w dystrofii Duchenne’a,
  6. Objaw Growersa
  7. Rzadko występuje opóźnienie umysłowe
  8. Osoby chore mają zdolność do samodzielnego poruszania się jeszcze w wieku 20-30 lat
  1. Diagnostyka:
  1. Badanie obecności w błonie komórki mięśniowej białka dystrofiny
  2. Należy wziąć pod uwagę zaburzeń metabolizmu kreatyny oraz zmniejszenie stężenia enzymów systemu glikolitycznego,
  3. Badania biochemiczne (oznaczenie enzymów mięśniowych w surowicy krwi), oznaczanie kinazy kreatyny CK, badanie genetyczne, badanie elektromiograficzne EMG oraz biopsja mięśnia
  1. Leczenie:
  1. Leczenie farmakologiczne: glikokortykosteroidy, mają one za zadanie spowolnić postęp choroby i poprawić siłę mięsni.
  2. Leczenie dietetyczne: współistnieje z leczeniem farmakologicznym, nigdy jako jedyny sposób terapii i obejmuje dietę bogatobialkową.
  3. Rehabilitacja: jest działaniem bardzo ważnym, aby spowalniać postęp choroby, poprawiać siłę mięsni, zapobiegać przykurczom.

HEMOFILIE

  1. Krwawiączka
  2. Hemofilie – grupa trzech uwarunkowanych genetycznie skaz krwotocznych, których objawy wynikają z niedoborów czynników krzepnięcia: VIII (hemofilia A), IX (hemofilia B) lub XI (hemofilia C).
  3. Hemofilia typu A i B głównie dotyczy mężczyzn, typ C - zarówno kobiet i mężczyzn.
  4. Skutki mutacji:
  1. Brak białkowych czynników krzepnięcia krwi lub ich niski poziom: czynnika VIII (typ A) lub IX (typ B)
  1. Sposób dziedziczenia: recesywna sprzężona z płcią - geny, których mutacje wywołują choroby, znajdują się na chromosomie X.
  2. Hemofilia A – spowodowana mutacją w locus Xq28 powodującą niedobór VIII czynnika krzepnięcia krwi (czynnika antyhemolitycznego); klasyczna hemofilia.
  3. Hemofilia B – mutacja w locus Xq27.1-q27.2, niedobór IX czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Christmasa).
  4. Hemofilia C – mutacja w locus 4q35, niedobór XI czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Rosenthala), najczęściej w populacji Żydów Aszkenazyjskich, dziedziczenie autosomalne recesywne.
  5. Objawy:
  1. Długi czas krzepnięcia krwi
  2. Siniaki, wylewy podskórne
  3. Krwawienia dostawowe
  4. Krwiomocz
  5. Silny krwotok, nawet przy małym zranieniu
  6. Spontaniczne krwotoki wewnętrzne
  1. Prosty test różnicujący hemofilię A i B polega na dodaniu osocza pacjenta z hemofilią B, jeśli badane osocze pochodzi od pacjenta z hemofilią A, dojdzie do korekcji czasu kaolinowo-kefalinowego.
  2. Diagnostyka preimplantacyjna (PGD) w kierunku hemofilii A polega na badaniu amplifikacji znajdującego się na ramieniu długim chromosomu X (Xq28) genu F8 (najczęstsza mutacja dotyczy intronu 22), a w kierunku hemofilii B na badaniu amplifikacji genu F9. Materiał jest analizowany metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) albo łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR).
  3. Leczenie – transfuzje i dożylne podawanie czynników krzepliwości krwi

10. Choroba dziedziczona w sprzężeniu z chromosomem X, jednogenowo, dominująco – zespół Bloch'a-Sulzberger'a

ZESPÓŁ BLOCH’A – SULZBERGER’A

  1. Nietrzymanie barwnika
  2. Rzadka choroba uwarunkowana genetycznie, o dziedziczeniu dominującym sprzężonym z chromosomem X.
  3. Spowodowana jest mutacją w genie IKBKG w locus Xq28, koduj